UNIRETT

Le cause

Allo stato attuale delle conoscenze la sindrome di Rett, nelle sue diverse forme
cliniche, è data dall’occorrenza di mutazioni in uno dei seguenti tre geni:

a)     MECP2 (MethylCpGBinding protein) responsabile della malattia in circa il
95% delle pazienti con fenotipo classico;

b)     CDKL5 (Cyclin Dependent Like 5 Kinase) principalmente coinvolto nella patogenesi delle forme con epilessia precoce ad insorgenza nei primi mesi di vita;

c)     FOXG1 (Forkhead box G1) associato alle forme di encefalopatia congenita.

La Sindrome di Rett può essere inizialmente diagnosticata solo con un’attenta osservazione clinica, ma per essere considerata definitiva si dovrà individuare un difetto in uno di questi geni attraverso una mappatura cromosomica.

In rari casi, non si riscontra alcuna anomalia in tali geni, e ciò fa supporre che ci possano essere altri geni mutati responsabili di sintomi analoghi a quelli della sindrome di Rett.

Nelle casistiche fino ad oggi studiate, la malattia generalmente appare in forma sporadica, ovvero non si ha l’evidenza di altre persone affette o portatrici della malattia nella stessa famiglia. La maggior parte delle mutazioni sono mutazioni “de novo” (circa l’80%) e la mutazione viene trasmessa dal padre tramite lo spermatozoo al momento del concepimento.

Le bambine Rett hanno quindi due geni MECP2: uno mutato trasmesso dal padre ed uno normale trasmesso dalla madre.

Esistono poi casi familiari molto più rari in cui due o più membri della stessa famiglia sono risultati positivi per mutazioni in  MECP2.

Questo avviene quando:

• La madre è portatrice in tutte le sue cellule della mutazione ma non
  presenta i sintomi classici associati perché casualmente le sue cellule
  hanno prevalentemente inattivato il cromosoma mutato (MOSAICISMO GERMINALE).
• La madre porta la mutazione solo nelle cellule uova e quindi in questo caso
  nel cervello  si riscontra una proteina MECP2 inalterata, ma si ha il 50%
  delle probabilità di passare la mutazione ai figli.

Lo studio dei gemelli, inoltre, ha consentito di verificare una concordanza per la
malattia pressoché sistematica nelle gemelle monozigoti (“gemelli identici”) ed
una discordanza assoluta in quelle eterozigoti.